Penelitian telah mengungkapkan bahwa orang tua yang lebih tua berisiko lebih tinggi melahirkan anak-anak yang memiliki penyakit genetik. Hubungan antara usia ibu yang lebih tinggi dan kelainan kongenital pada anak telah menarik banyak perhatian. Namun, semakin banyak penelitian menunjukkan bahwa peningkatan usia ayah terkait dengan masalah dalam pembuahan, komplikasi kehamilan, dan peningkatan kerentanan keturunan terhadap beberapa penyakit, terlepas dari usia ibu.
Oleh karena itu, menjadi semakin penting untuk menilai pengaruh peningkatan usia ayah pada kerentanan genetik dan memahami asal-usul dan konsekuensinya bagi pasangan individu dan rekomendasi kesehatan masyarakat.
Asal muasal mutasi baru pada manusia
Dalam penelitian ini, para peneliti menentukan bagaimana mutasi titik de novo (DNM), penyebab utama penyakit genetik, dipengaruhi oleh usia ayah.
Whole-exome sequencing (WES) atau whole-genome sequencing (WGS) dari keluarga ibu-ayah anak melibatkan pengurutan bagian pengkodean anak dan kedua orang tua biologis (WES) atau seluruh genom (WGS). Teknologi ini telah sangat memajukan pemahaman biologi DNM. Penyelidikan ini secara meyakinkan menunjukkan bahwa bayi yang baru lahir memiliki rata-rata 60 mutasi titik baru, yang menempatkan rata-rata tingkat mutasi germline manusia hampir 1,2 × 10 -8 per nukleotida di setiap generasi. Secara keseluruhan, seiring bertambahnya usia orang tua, jumlah DNM tumbuh secara konsisten dan hampir monoton. Sekitar 80% dari semua DNM hadir pada alel yang diturunkan dari ayah, dan usia ayah secara dominan mempengaruhi jumlah DNM pada anak saat pembuahan.
Bukti molekuler yang berasal dari data WGS yang besar konsisten dengan replikasi sel induk spermatogonial (SSCs) menjadi faktor utama yang mempengaruhi bias orang tua pada asal DNM dan efek usia ayah (PAE) dari DNM. Misalnya, kumpulan data mutasi WGS yang besar telah digunakan untuk memperoleh ”tanda tangan mutasi”. Pendekatan ini menunjukkan bahwa tanda tangan paling umum yang diamati pada DNM mirip dengan yang terkait dengan mutasi somatik preneoplastik spontan. Ini mendukung gagasan bahwa siklus sel punca adalah proses mutasi utama yang beroperasi di garis germinal dan kontributor utama DNM.
DNM dan penyakit genetik
Data DNM dari penelitian WGS/WES terhadap trio keluarga besar dan/atau jaringan testis mengungkapkan bahwa semua manusia menerima sejumlah kecil mutasi baru namun konstan pada setiap generasi. Tim juga mencatat bias ayah yang kuat mengenai asal DNM, dengan sebagian besar DNM menunjukkan tanda tangan mutasi. Ini menunjukkan bahwa DNM ini terjadi sebagai kesalahan penyalinan selama proses siklus sel induk. Selain itu, usia ayah adalah faktor utama dalam jumlah DNM anak, dengan sebagian besar kasus menunjukkan hubungan linier. Lebih lanjut, dominasi penyakit perkembangan spontan menunjukkan korelasi dengan usia ayah yang serupa dengan yang dicatat untuk jumlah DNM di seluruh genom.
Bersama-sama, hasil ini memberikan bukti kuat yang mendukung hipotesis bahwa untuk sebagian besar penyakit genetik yang disebabkan oleh DNM, dampak usia ayah pada prevalensi penyakit secara kausal terkait dengan penumpukan bertahap DNM di SSC. Meskipun banyak hasil reproduksi yang merugikan lainnya, termasuk kelahiran prematur, skor Apgar yang buruk, berat badan lahir rendah, dan peningkatan morbiditas yang menunjukkan peningkatan linier yang serupa dengan usia ayah, hubungan kondisi ini dengan akumulasi DNM di SSC masih belum jelas.
Pilihan egois
Mampu mengukur dan memvisualisasikan mutasi yang ada di dalam jaringan asalnya, misalnya, testis atau sperma, telah memfasilitasi mekanisme di mana DNM sering terdeteksi dalam populasi. Mekanisme ini disebut ‘seleksi egois.’
Dalam seleksi egois, SSC yang ada di tubulus seminiferus testis manusia dewasa secara spontan mengalami mutasi titik spesifik yang langka yang memberikan karakteristik fungsional pada protein yang dikodekan. Mutasi ini memberi SSC mutan keunggulan kompetitif dan menyebabkan mereka berkembang secara klon seiring bertambahnya usia pria. Pada gilirannya, ini mengarah pada peningkatan tajam dalam kelimpahan mutasi relatif dalam sperma dari waktu ke waktu dan peningkatan kemungkinan pembuahan oleh sperma mutan, yang mengakibatkan gangguan Mendel pada keturunannya. Proses ini setara dengan pertumbuhan klon yang diamati pada tumorigenesis; Namun, itu terjadi di germline daripada jaringan somatik. Oleh karena itu, mutasi egois memiliki konsekuensi tidak hanya untuk individu di mana mereka terjadi, menyebabkan tumor testis jinak yang langka, tetapi juga untuk generasi berikutnya.
Secara keseluruhan, risiko penyakit individu untuk keturunan karena usia ayah lanjut tetap kecil; namun, dampaknya terhadap kesehatan penduduk tidak dapat diabaikan. Selain itu, konsekuensi menaikkan usia ayah mungkin perlu dipertimbangkan selama beberapa generasi.