Memprediksi pasien mana yang akan merespons pengobatan dengan baik adalah kebingungan yang telah menjangkiti bidang imunoterapi kanker selama lebih dari empat dekade. Sekarang, para peneliti di Johns Hopkins Kimmel Cancer Center dan Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy selangkah lebih dekat untuk memecahkan masalah tersebut. Dalam sebuah penelitian kecil, mereka berhasil melatih algoritme pembelajaran mesin untuk memprediksi, di belakang, pasien melanoma mana yang akan merespons pengobatan dan mana yang tidak merespons.
Program sumber terbuka, DeepTCR, terbukti berharga sebagai alat klinis prediktif, tetapi juga berfungsi sebagai instruktur yang kuat, mengajarkan para peneliti tentang mekanisme biologis yang mendasari respons pasien terhadap imunoterapi.
Ringkasan penelitian ini diterbitkan 16 September di jurnal Science Advances .
DeepTCR dikembangkan di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins oleh Sidhom saat dia menjadi MD/Ph.D. murid. Ini menggunakan pembelajaran mendalam, suatu bentuk kecerdasan buatan, untuk mengenali pola dalam volume data yang besar. Dalam hal ini, datanya adalah rangkaian asam amino dari protein yang disebut reseptor sel T (TCRs). TCR duduk di bagian luar sel T sistem kekebalan tubuh, menunggu untuk dilibatkan oleh protein dari musuh: kanker, bakteri atau virus. TCR seperti gembok yang hanya bisa dibuka dengan satu kunci. Bagian luar sel T dipenuhi dengan banyak TCR, tetapi semuanya identik dan dibuka dengan kunci musuh yang sama. Tidak mengetahui musuh mana yang hadir, banyak sel T yang berbeda berkeliaran di tubuh. Saat TCR diaktifkan, sel T melepaskan molekul untuk membunuh musuh, dan mengkloning dirinya sendiri untuk memperkuat respons.
Sayangnya, beberapa sel tumor mengembangkan cara memblokir respons sel T, meskipun TCR telah diaktifkan. Obat imunoterapi saat ini, yang dikenal sebagai penghambat pos pemeriksaan, terdiri dari protein yang menghalangi kapasitas ini pada tumor, menyebabkan sel T merespons kanker. Namun, obat ini hanya membantu sebagian kecil pasien.
Dalam studi saat ini, Sidhom, yang sekarang menjadi residen, menggunakan bahan yang dikumpulkan selama uji klinis CheckMate 038 yang menguji kemanjuran satu obat imunoterapi (nivolumab) dibandingkan dengan kombinasi keduanya (nivolumab dan ipilimumab) untuk 43 pasien dengan melanoma yang tidak dapat dioperasi. Biopsi tumor, yang mengandung susunan sel T infiltrasi, diambil sebelum dan selama pengobatan. Dalam studi CheckMate, tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat pada pasien yang diobati dengan obat tunggal versus kombinasi dua obat. Beberapa pasien di kedua kelompok merespons dan yang lainnya tidak.
Menggunakan protokol yang mapan, Sidhom menggunakan pengurutan genetik berteknologi tinggi untuk menemukan repertoar TCR yang mengelilingi setiap tumor dengan menentukan jenis dan jumlah TCR di setiap biopsi. Dia kemudian memasukkan data itu ke program DeepTCR dan memberi tahu set data mana yang menjadi milik responden versus bukan responden. Kemudian algoritma mencari pola.
Para peneliti pertama kali bertanya apakah ada perbedaan sebelum pengobatan antara repertoar TCR imunoterapi pada responden dan nonresponden. Perbedaan yang diidentifikasi oleh algoritme adalah prediksi respons pasien sebagai biomarker yang dikenal -; karakteristik molekuler tumor yang digunakan untuk memandu terapi. Namun, sebelum algoritme dapat digunakan secara klinis untuk memandu terapi, para peneliti perlu mengonfirmasi temuan ini pada populasi pasien yang lebih besar.
“Imunoterapi presisi berdasarkan lingkungan mikro kekebalan pada tumor sangat penting untuk memandu pilihan pengobatan yang optimal untuk setiap pasien,” kata Drew Pardoll, MD, Ph.D., profesor onkologi dan direktur Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Imunoterapi. “Temuan DeepTCR ini menentukan dimensi baru untuk memprediksi respons tumor terhadap blokade pos pemeriksaan kekebalan dengan menerapkan strategi kecerdasan buatan baru untuk mendekonvolusi susunan reseptor yang luas yang diekspresikan oleh sel T yang menginfiltrasi tumor, komponen kekebalan utama yang bertanggung jawab untuk pembunuhan langsung sel tumor. .”.
Selanjutnya, Sidhom ingin mengetahui apa perbedaan responden dan nonresponder. Dia menggunakan data dari penelitian lain yang menghubungkan TCR tertentu (diidentifikasi dengan urutan asam aminonya) dengan protein musuh yang mengaktifkannya. Dalam kumpulan data terdapat ribuan TCR, dan masing-masing merespons protein yang berbeda dari berbagai penyerbu: virus flu, virus Epstein-Barr, virus demam kuning, dan tumor. Apa yang ditemukan berlawanan dengan intuisi: Pasien yang menanggapi imunoterapi adalah mereka yang memiliki jumlah sel T spesifik virus yang lebih tinggi dalam tumor mereka. Nonresponden memiliki lebih banyak sel T spesifik tumor.
Melihat perubahan repertoar TCR dari setiap pasien setelah pengobatan dimulai, Sidhom mengetahui bahwa nonresponden memiliki pergantian sel T yang lebih tinggi. “Baik responden dan nonresponder memiliki jumlah sel T spesifik tumor yang sama sebelum dan selama terapi,” katanya. “Identitas sel T tersebut tetap sama pada responden, tetapi pada nonresponder, ada variasi sel T yang berbeda sebelum dan selama terapi. Hipotesis kami adalah bahwa nonresponder memiliki sejumlah besar sel T spesifik tumor yang tidak efektif dari mulai. Ketika imunoterapi dimulai, sistem kekebalan mereka mengirim sel T baru, mencoba menemukan yang efektif, tetapi disfungsi tetap ada. Di sisi lain, responden memiliki sel T yang efektif sejak awal, tetapi anti- aktivitas tumor diblokir oleh tumor.
“Penerapan kerangka pembelajaran mendalam dalam DeepTCR untuk mengkarakterisasi repertoar TCR sel T memungkinkan stratifikasi hasil pasien yang lebih baik bersama dengan penjelasan model dalam hal mengidentifikasi fitur prediktif,” kata Alexander Baras, MD, Ph.D., profesor patologi di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins dan direktur informatika pengobatan presisi di Pusat Kanker Johns Hopkins Kimmel.
Sidhom mengatakan inti dari algoritme di DeepTCR adalah “jaringan saraf”, yang merupakan salah satu model kecerdasan buatan yang paling tidak dapat dijelaskan -; artinya sulit untuk mempelajari apa yang model pelajari. “Makalah ini menunjukkan bagaimana Anda bahkan dapat menggunakan jaringan saraf untuk mengekstraksi penjelasan tentang biologi di balik prediksinya,” katanya. “Kemampuan untuk memberikan ‘AI yang dapat dijelaskan’ akan terbukti sangat berharga bagi biologi kanker dan banyak bidang lainnya.”
Penulis studi lain termasuk Giacomo Oliveira dan Catherine Wu dari Dana-Farber Cancer Institute dan Harvard Medical School, dan Petra Ross-MacDonald dan Megan Wind-Rotolo dari Bristol-Myers Squibb.